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应用研究

流池法VS桨法——测定树脂缓释制剂溶出度

近年来,离子交换树脂在制备缓释制剂方面的应用越来越被重视。由于离子交换树脂的药物释放取决于胃肠道内的pH值和电解质浓度。而对于碱性药物,强阳离子交换树脂(磺酸)所产生强的药物-树脂键合,可以使药物从树脂酸盐中释放的速度减慢,显示树脂具有应用于缓释制剂开发的潜力。

本文将根据Namita B. Prabhu的研究,比较桨法(中国药典第二法)和流池法(中国药典第六法)对BCSⅠ类药物树脂缓释制剂的体外溶出测试的影响。 


方法

桨法(USP Apparatus 2)

溶出介质:缓冲液pH 1.2

溶出介质体积:900 mL

溶出介质温度:37±0.5℃,

桨叶转速:50 rpm

流池法(USP Apparatus 4)

流通池:内径12 mm的药典规格流通池

溶出介质:缓冲液pH 1.2

溶出介质温度:37±0.5°C

流速:4 mL/min

模式:开环


结果和讨论 

桨法(USP Apparatus 2)

研究结果表明,使用桨法测试时,盐酸维拉帕米酯、环丙沙星、氧氟沙星、盐酸地尔硫卓酯四种树脂缓释制剂样品的最终溶出度结果均小于60%,而且样品在2小时后就已经完全释放。

此外,在桨法溶出曲线中还能观察到1-2小时后药物累积溶出度减少的异常情况。这是因为释放到溶出介质中的药物重新与离子交换树脂的自由活性位点发生络合,导致溶出介质中游离的药物主药成分减少,从而使计算得到的药物溶出度结果降低。2小时后,游离和络合的药物逐渐达到平衡,在药物溶出曲线中呈现出一个平台。

而在人体内,BCSⅠ类药物会在释放后迅速被吸收和转移,从而能维持良好的漏槽条件,并不会出现桨法测试过程中药物重新与树脂络合的情况。

由此可见,桨法并不适合用于缓释树脂的体外释放度测试。

流池法(USP Apparatus 4)

由于在流池法的测试过程中,样品处于连续流动的溶出介质中,所以药物会缓慢且持续地释放。

测试结果表明,盐酸维拉帕米酯在8小时内释放80%,环丙沙星、氧氟沙星、盐酸地尔硫卓酯在12小时内释放90%以上。

image.png

药物与树脂之间的络合作用以及药物从树脂中的释放是一个平衡过程。平衡速度取决于周围溶出介质中游离药物的浓度。

image.png

在使用桨法研究树脂缓释制剂的体外释放时,溶出介质中游离药物的浓度逐渐升高,并驱动平衡向药物络合的方向移动,部分释放到溶出介质中的药物重新与树脂发生络合。

而在使用流池法时,树脂缓释制剂连续处于连续流动的新鲜溶出介质中,从而能维持良好的漏槽条件。这有助于驱动平衡向药物释放的方向移动,让样品持续释放活性物质,从而有效地模拟体内条件。因此,流池法是测定树脂缓释制剂体外释放度的理想方法。


总结

通过桨法与流池法的溶出曲线比较,研究结果表明:流池法在检测树脂缓释制剂的溶出行为差异方面具有更高的灵敏度和区分力,并能够提供更加符合体内药物释放特性的溶出结果,具有潜在体内外相关性。



原文:Namita B. Prabhu,Comparison of Dissolution Profiles for Sustained Release Resinates of BCS Class I Drugs Using USP Apparatus 2 and 4: A Technical Note AAPS PharmSciTech, Vol. 9, No. 3, September 2008


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