流池法是作为更先进的溶出方法，与传统溶出方法相比，拥有更好的区分力和体内外相关性。而具备更好的仪器条件的同时，一个合适的溶出方法也是十分重要。

本研究案例是与某客户进行合作，根据客户某在研产品的体内药动学数据，对其用于体外释放度测定的流池法进行方法开发和优化，目标是获得与体内药动学数据存在相关性的体外释放度测试结果。

流池法（USP  Apparatus 4): 锐拓RT7流池法溶出系统

初步测试结果——与体内药动学数据不存在相关性

根据自研样品1（Sample 1）和自研样品2（Sample 2）的BE数据：自研样品1的药时曲线位于参比制剂（Reference）的药时曲线之上，其C max 和 AUC 都明显高于参比制剂；自研样品2的药时曲线位于参比制剂的药时曲线之下，其C max 和 AUC 都低于参比制剂。

但是初步体外释放度测试结果与体内药动学数据并不存在相关性：

（1）自研样品2的释放速率和累积溶出度都略高于自研样品1。

（2）参比制剂与自研样品2的体外释放结果很接近，无法有效区分两者的释放度差异。

另外，总体来说三种样品的体外释放度曲线都比较接近，方法区分力不太理想。

初步测试结果如下图所示：

通过对样品的体外释放现象、测试结果和实验参数的深入分析，我们推断是流池法的部分实验参数限制了样品的真实释放。进一步地，我们根据样品的释放原理、剂型和工艺特征，对实验方法进行重新设计。

与体内药动学数据存在相关性的测试结果

经过重新设计后的流池法体外释放度测试结果符合我们的实验设计的预期目标：

自研样品1的释放速率比参比制剂快，自研样品2的释放速率比参比制剂慢，测试结果与体内药动学数据存在相关性。

测试结果如下图所示：

根据体外释放度曲线，我们亦发现此方法参数的一个小遗憾：虽然能够体现自研样品2与参比制剂的释放度差异，但是两者的差异比较小，并没有自研样品1与参比制剂的差异明显。

回顾自研样品1和自研样品2的BE数据，自研样品2与参比制剂的体内药动学数据的差异程度确实比自研样品1与参比制剂的小。这进一步证实新的方法是具有可行性的，值得为了更好的区分力而继续优化。

为了更好的区分力

为了更好地区分自研样品2与参比制剂的体外释放度差异，我们对测试参数进行了重新调整，并且使用控制变量的方式，考察了关键参数对测试结果的影响，例如：溶出介质pH值、表面活性剂浓度、流速、流通池底部玻璃珠填充量、样品放置位置等。

上述测试参数经过优化后，体外释放度结果的区分力更好了，且依然与体内药动学数据存在相关性。测试结果如下图所示：

通过对原本流通池溶出方法进行重新设计并对关键参数进行优化后，体外释放度结果与体内药动学数据存在相关性，且区分力良好。

本次方法开发之所以能够符合实验设计的预期目标，亦得益于与客户单位的充分技术交流。客户单位提供的体内药动学数据、样品制剂工艺、不同自研样品之间的设计差异等关键信息，让整个方法开发和优化的过程更加有目标性，让最终得到的体外释放度测试方法和结果具有科学逻辑和实用意义。

本次测试结果也再次证实了流池法具有预测药物体内药动学特征的潜力，可以极大地助推制剂工艺的研究、筛选和优化，让药物研发更加高效。